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RNA技術再升級！ 國衛院研發新式環狀RNA合成法與抗病毒應用

  • 發佈日期: 2025-02-27
  • 更新日期: 2025-02-27
  • 資料來源: 國家衛生研究院
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mRNA疫苗由於在製備上無需培養病毒，可免去感染風險及病毒分離減毒等多個繁瑣步驟，加上可以化學修飾RNA結構降低發炎反應，修改變異基因序列即可對抗病毒快速變異的高機動性，在對抗新冠肺炎疫情中展現高度研發潛力，同時加速了RNA技術的發展。然而，線性RNA本身的不穩定性和易於降解的特性，仍是現今mRNA應用研發上的限制。

國家衛生研究院感染症與疫苗研究所余佳益副研究員團隊在國科會優秀年輕學者獎助計畫及國衛院院內計畫的支持下，利用順式作用的連接酶核酶(ligase ribozyme，RzL)將線性的RNA進行環化，生成環狀RNA(circRNA)，不僅具有較線狀RNA更高的穩定性，也提升了circRNA的合成效率和純度，有助未來在基因治療、疫苗開發等領域的應用。本研究成果已於2024年8月發表在國際頂尖學術期刊《Nature Communications》。

環狀RNA是一種具有閉合環狀結構的RNA分子，廣泛存在於真核生物中。有別於一般認知的線性RNA分子，circRNA的5'端和3'端透過共價鍵連接形成環狀結構，使其對核酸外切酶的降解具有更強的抵抗力，在應用上明顯延長RNA的作用時間，同時降低RNA的使用劑量。傳統的circRNA合成方法主要依賴體外轉錄技術，利用噬菌體RNA聚合酶從DNA模板轉錄生成線性RNA，通過特定的酵素催化反應環化形成circRNA；或是設計特殊的RNA剪接(splicing)序列，於特定的反應環境中催化生成。然而，這些方法多存在著效率低下、產物純度不高、殘留小片段RNA副產物等問題。

余佳益副研究員研究團隊研發一種新的合成策略，利用順式作用的RzL將線性的RNA進行環化，在體外轉錄出RNA的過程中，藉由線性RNA自身5'端RzL所攜帶的三磷酸與3'端的特定受質序列直接進行接合，便能使原本處於線性狀態下的RNA自主地發生環化作用。與傳統方法不同，由於RzL策略利用連接酶核酶與受質RNA序列配對直接接合，因此能夠避免副產物的生成，產出純淨的circRNA，同時提高了circRNA合成的效率和純度。

研究員團隊還發現，帶有內部核糖體進入位點(IRES)的circRNA可以驅動廣效抗病毒蛋白的轉譯，並且於細胞模型中展現出抗病毒潛力。而表達Cas13(一種具切割RNA能力的核糖核酸酶)的circRNA，則可在特定RNA的引導下，狙擊具有相應的病毒RNA序列，針對特定的RNA病毒進行抑制，這為開發新型抗病毒療法提供了新的思維。

circRNA克服了線性RNA不穩定的缺點，保留了易於修飾及變更序列的優勢，新式circRNA合成法提高了circRNA的合成效率和純度，將使circRNA成為新一代的生物醫學工具，加速RNA在基因治療、疫苗開發等領域的應用，對未來對抗新興傳染病與癌症治療上更添助力。

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